[助孕] 試管嬰兒治療

試管嬰兒治療是目前人工生殖治療的核心，也是不孕症治療的最終手段。這個治療方式發展至今(2018)剛好40年，是20世紀最重要的醫療進展之一，試管嬰兒治療的始祖英國的生理學家愛德華茲更因此在2010年獲得了諾貝爾醫學獎。40年來試管嬰兒進步飛快，如今已經發展到第三代的試管嬰兒治療。今天我們就來說說試管嬰兒治療到底怎麼做，以及接受治療時的眉眉角角！爾後我們也會進一步詳述治療中每一個重要的環節，以及如何選擇最適合自己的治療方案！

在了解試管嬰兒怎麼做之前，我們要先了解自然懷孕是如何發生的(如下圖)。

生理狀況下，精子從離開男性生殖器後，一開始會停留在女性子宮頸附近，然後力爭上游的經過子宮頸、子宮腔、然後到達雙側的輸卵管。這時候如果正好遇到排卵，卵子離開卵巢被輸卵管抓到管腔內，精子卵子就會在輸卵管內相遇。一群精蟲圍繞著卵子，經過一番競爭，強壯的精蟲進入到卵子中，達到授精的目的，卵子於是成為胚胎，也就是未來要長成一個新個體的第一個細胞。胚胎會沿著輸卵管游入子宮腔中，黏合到子宮壁上的子宮內膜，從子宮內膜得到滋養胚胎的養分，這個步驟稱作著床。

試管嬰兒就是把上述的步驟，拉到女性體外來執行。(下圖) 雖然稱作試管嬰兒，但其實胚胎的形成是在培養皿上。精子卵子在培養皿上授精形成胚胎，經過培養幾天後，生殖科醫師會將胚胎送回子宮腔中，稱之為「胚胎植入」。植入後的胚胎若順利著床，便有機會成長為正常胎兒。也就是當使用試管嬰兒治療，只需要 (1)太太有可用的卵子，(2)先生有可用的精子，(3)子宮有可著床的內膜，就可以達到懷孕的目的！

試管嬰兒治療有診斷兼治療的效果，因為治療過程中把「授精」過程由輸卵管改為在體外發生，可以確定胚胎是否能夠正常生成。對於無法授精形成胚胎的個案，目前也能夠用「單一精蟲顯微注射」的方式協助授精(俗稱第二代試管嬰兒治療)。

本文僅描述試管嬰兒治療的大概念，但其實療程方案有很多的細節與選擇(上圖)，有些更可能顯著影響治療的成功率，值得逐項討論！你(妳)對於試管嬰兒治療最想知道的是甚麼，在下方留言讓許醫師可以排定討論的優先順序吧！

延伸閱讀：『不孕症求子關鍵：最佳化治療步驟，最大化成功懷孕』
延伸閱讀：『不孕症治療的三個選擇：誘導排卵、人工授精、試管嬰兒』

更多不孕症治療的討論，歡迎上許沛揚醫師的臉書私訊提問喔：

[助孕] 準備懷孕囉, 先做些自我檢查吧！(問卷篇)

備孕中的女性, 除了和先生認真努力做功課很重要以外, 可以試著回答下面的十個問題, 看看自己是不是帶有難孕的危險因子. 如果有的話, 可能要審慎評估是否要找生殖科的醫師諮詢喔!

Q1. 今年幾歲？
A. <35歲 — 很好, 妳很有概念, 把握了女性懷孕最有利的時間, 就是在35歲以前, 接著看Q2吧!
B. 35-39歲 — 也很棒, 雖然自然懷孕的機會開始下降, 但還是有很高的機會成功懷孕, 接著看Q3吧!
C. >40歲 — 就人生來說妳正進入最美麗的年紀, 但就準備懷孕來說, 時間不站在妳這邊, 根據美國婦產科醫學會的建議, 40歲的女性一旦想準備懷孕, 應該直接找生殖科的醫師諮詢如何加快懷孕的腳步! 趕快完成自我檢查, 把這些問題帶去跟生殖科的醫師討論吧! 接著看Q5吧!

Q2. 是否有和先生認真做功課, 在排卵期或排卵日認真行房, 持續超過一年？
A. 有 — 很好, 認真想懷孕的動力十足, 接著看Q4吧!
B. 沒有 — 想要懷孕需要在對的時間勤做功課, 如何算時間可以參考這裡：『增加自然懷孕率』. 如果是因為工作或月經不規則, 沒辦法算到排卵日的時候行房, 建議直接找生殖科的醫師諮詢幫忙算時間囉! 接著看Q5吧!

Q3. 是否有和先生認真做功課, 在排卵期或排卵日認真行房, 持續超過六個月？
A. 有 — 很好, 認真想懷孕的動力十足, 接著看Q4吧!
B. 沒有 — 想要懷孕需要在對的時間勤做功課, 如何算時間可以參考這裡：『增加自然懷孕率』. 如果是因為工作或月經不規則, 沒辦法算到排卵日的時候行房, 建議直接找生殖科的醫師諮詢幫忙算時間囉! 接著看Q5吧!

Q4. 雖然有認真一段時間, 但仍舊沒懷孕, 已經符合不孕症的診斷, 該要認真考慮做一些不孕的相關檢查了! 在去檢查前, 可以把Q5-Q10的問題整理一下, 這些也是生殖科醫師會想知道的資訊喔!

Q5. 月經是否規則(每次月經來的間隔都相隔28左右, 前後相差不超過3天)？
A. 是 — 很好, 妳有很高的機會有正常的排卵, 接著看Q6吧!
B. 否 — 月經不規則常常代表沒有正常的排卵, 排卵不規則是造成不孕的常見原因之一, 應該要找生殖科醫師檢查看看不排卵的原因, 對症下藥! 接著看Q6吧!

Q6. 是否有痛經的問題？
A. 否 — 很棒, 接著看Q7吧!
B. 是 — 造成痛經原因很多, 而這些原因常常也會同時造成不孕, 例如子宮內膜異位症! 應該要找生殖科醫師檢查看看痛經的原因, 對症下藥! 接著看Q7吧!

Q7. 經血量是否有愈來愈多, 或愈來愈少的情形？
A. 否 — 很健康! 接著看Q8吧!
B. 是 — 經血量的多少與子宮內膜的生長和子宮是否有病灶有關, 不論變多或變少都不是好的徵象, 應該要找生殖科醫師檢查看看了! 接著看Q8吧!

Q8. 算一下妳的身體質量指標(BMI), 算法: 體重(kg)除以身高的平方(m^2), 是否落在20-24之間？
A. 是 — 很棒! 身材超標準! 接著看Q9吧!
B. 否 — 體重太輕或太重可能與內分泌失調有關, 而體重過輕或過重都會降低懷孕的機會, 應該要找生殖科醫師檢查看看內分泌荷爾蒙的狀況! 繼續看Q9吧!

Q9. 是否有任何下列的病史：多囊性卵巢症候群、子宮內膜異位症、甲狀腺疾病、糖尿病、骨盆腔發炎、自體免疫性疾病或其他內科疾病、腹部或子宮卵巢手術史 (包括卵巢囊腫、闌尾炎、子宮外孕、剖腹產、人工流產等)
A. 否 — 很讚! 接著看Q10吧!
B. 是 — 這些疾患都可能造成不孕, 影響所及則視疾病的嚴重程度以及是否影響子宮卵巢功能而定. 如果有這些狀況, 又正在備孕而未果, 應該要找生殖科醫師檢查看看囉! 接著看Q10吧!

Q10. 在生活經驗部分, 是否有抽菸或接觸二手菸, 是否過去有較多性伴侶, 是否有喝酒或喝咖啡的習慣？
A. 否 — 就快完成了! 接著看『總結』吧!
B. 是 — 上述這些狀況「可能」與不孕有關, 尤其抽菸, 其他在醫學上還沒有定論, 但仍須小心! 接著看『總結』吧!

『總結』
自我檢測的目的是多了解自己的身體狀況, 如果上述的問題有疑慮的話, 還是建議尋求專業醫療的協助. 除了上述問卷式的檢查, 一些自我檢測工具例如基礎體溫或排卵試紙, 日後也會詳加討論! 目前大部分不孕的相關檢查都是健保有給付的, 檢查起來也沒有想像中恐怖, 而且一些孕前或婚前諮詢也都涵蓋了備孕的檢查, 多多了解也才知道下一步該怎麼計畫比較好喔!

延伸閱讀：『肚皮沒動靜怎麼辦？我該做檢查嗎？』
延伸閱讀：『變動中的不孕症成因』

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[助孕] 助孕營養品系列之二：維生素B群和葉酸.

目前在所有的助孕相關的營養品中，可以說科學證據力比較完整且一致的，大概就是葉酸(其實就是維生素B9)和維生素B群(其實是B12)！

相關的文獻其實不少，在這裡舉一個比較近期的來自丹麥的大型研究為例，學者從2007年2011年，追蹤了住在丹麥的3895位備孕中的女性，使用綜合維他命及葉酸以及後續懷孕的狀況，結果發現，有使用葉酸(包括單純補充葉酸或者是補充含葉酸的綜合維他命)的女性比沒有使用的女性每個月懷孕的機會多了15%！(如下圖) 尤其在月經週期不規則的女性，這個差異尤其顯著。而這個發現也和過去大多的研究相符，認為葉酸對於排卵不規則的女性可能有幫助排卵正常化的效果。

不光是在自然懷孕的部分，對於受不孕症所擾的女性，如果接受生殖醫學的治療，在治療的期間如果有補充葉酸，臨床懷孕率及活產率都較高！這個發現源自於一個美國哈佛大學公衛學院的研究(如下圖)，研究針對準備接受試管嬰兒治療的不孕症女性分析受試者食物中的葉酸含量以及額外補充的葉酸的量，結果發現食物中攝取葉酸含量較多的女性成功活產的機會較高，而有額外補充葉酸的女性也就較高的懷孕率及活產率。不僅如此，研究還分析了其他維生素和鐵質可能帶來的影響，其中只有維生素B12的攝取有顯著影響懷孕率，而B1、B2、B3、B6和鐵的攝取在研究中看起來跟活產率就沒有顯著的相關。

另外這個研究也提供給我們一個大概的概念，就是葉酸每天應該補充多少量。在過去的其他研究中，一般認為每天額外補充400-800微克以上的葉酸對於懷孕有所助益；在這個哈佛的研究則顯示甚至補充到一天1200微克都還會有一點點額外的好處，也值得我們參考。

葉酸另外一個重要的角色，是在早期懷孕的時候提供胎兒神經管(包括腦部和脊隨)成長的原料，也因此備孕中的婦女我們本來就會建議要補充葉酸，持續補充的狀況下可以避免在很早期懷孕沒甚麼特別不舒服的時候，胚胎就有足夠的葉酸可以使用，而不是等到發現懷孕一兩個月的時候才開始用，這時候可能會錯過需要大量葉酸的黃金期。

結論：備孕中的女性，補充葉酸(或含葉酸的綜合維他命)可以增加自然懷孕的機會。對於受到難孕症困擾的女性，接受生殖醫學治療期間若有補充葉酸，可以提高成功活產的機會！補充的劑量自400-1200微克不等，我個人的建議理想劑量是每天800-1200微克。

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[助孕] 反覆流產，檢查流產組織的染色體可以找到90%的流產原因！？

今年四月，在生殖醫學界的重要期刊Human Reproduction，由美國的學者發表了一篇標題很令人振奮的論文，中文翻譯差不多的意思是：『反覆流產的病因篩查加上流產組織的染色體晶片檢查可以為90%的患者找到流產原因』！？(下圖一) 這個標題很振奮人心，因為過去在反覆流產的夫妻即使經過檢查也有約一半的夫妻最後找不到原因，這個標題這樣下，感覺是找到了解釋的原因了。細讀全文才發現，找到流產原因，不等於找到『反覆』流產的原因！

先前討論過反覆流產的病因，也稍微提到了一些查找原因的方式，可以參考這裡：『反覆流產』。前情提要一下，目前對於的反覆流產的原因，透過各種檢查，包括自體免疫疾病篩查、夫妻雙方染色體檢查、子宮結構的檢查、體內其他荷爾蒙系統檢查包括男性素的檢查、甚至一些感染或凝血功能異常的檢查等，大概可以在50%的反覆流產患者中找到可治療的病因，從而避免進一步的流產。但也就是說，目前仍有約一半的反覆性流產的患者最後找不到可治療的原因，因此活在再次流產的恐懼中，不論對治療醫師或受影響的夫妻都相當困擾。

這個研究論文，就是針對反覆性流產患者，除了做上段所述的標準檢查以外，也對研究所收集的100對反覆性流產的夫妻的『流產組織』進行『染色體晶片檢查』，簡單來說就是檢查流產組織的染色體是否正常的意思。結果發現，100對夫妻中，45對夫妻藉由反覆流產檢查發現異常，而剩下55對沒找到流產原因的夫妻經過染色體晶片檢查，竟然有九成(50/55)的流產組織染色體是異常的。也就是說，沒找到原因的不用氣餒，因為有九成的機會是該次的流產因為卵子分裂或受精過程所發生的隨機錯誤，導致了胚胎的染色體異常，從而造成流產。而理論上來說這種狀況，可能不會再發(隨年齡而異，可以參考這裡)。(如下圖二)

用隨機發生的胚胎染色體異常來解釋流產其實很常見，這也表示這些夫妻並非是特殊疾患造成的反覆流產，而只是運氣不好罷了！當然這跟作者所選的研究族群有關，平均年紀35.7歲，單純因為胚胎染色體隨機的錯誤而出現流產狀況的機會本來就較高。

這個研究還是提供了我們不錯的資訊，就是依循著美國生殖醫學會2012年的建議(可以參考這裡)來做檢查，確實應該是把能查的都查了！剩下的找不到原因的，可能只是運氣不好XD，或是其他較少見目前無標準治療的狀況(例如免疫失調)。

結論：對於反覆性流產，有很多可以檢查的項目，大概可以在一半的發生反覆流產的夫妻找到可能的病因。剩下的找不到病因的患者，可能只是運氣不好遇到染色體異常的胚胎，或是其他少見的因素(例如子宮腔免疫失調)，而只能接受一些免疫調節的治療(例如黃體素)。流產組織的染色體檢查結果可能可以解釋流產的發生，不過既然這個研究都告訴你比例很高了，那這樣還做是不做，就是個人的選擇了。

PS.其實本文的作者寫這篇論文的目的，是藉由這樣的發現來論證說我們應該先對所有反覆流產患者的流產組織施做染色體晶片檢查，然後如果晶片正常的話再去做整套的反覆性流產病因篩查就好(如下圖)。我個人是覺得這麼做還是有疑慮，因為在作者自己所提出的數據中，即使流產組織染色體異常，夫妻仍然有25%的機會有其他可能造成反覆性流產的病因，如果流產組織異常就不對夫妻做篩檢，就會漏掉這四分之一的人，下次懷孕還是會出現流產的問題就是了。我想這也是其中一個這樣的檢查流程尚未被普遍認同的原因之一。

[助孕] 助孕營養品系列之一：維生素D.

維生素D大家最熟知的大概就是跟鈣質的吸收應用有關，但目前在生殖醫學科，我們已經不僅是把它當作維生素，而是當作一個與生殖系統作用相關的荷爾蒙來看待，主要是由於基礎研究顯示，維生素D會進入到細胞核中，調控基因表現與蛋白質的產生，這樣的行為如同荷爾蒙，所以目前會有這樣的認知。

維生素D的功用實在太多，不只在生殖醫學科，包括乳房外科，內科(尤其腎臟科)，產科，小兒科...等都發現維生素D在人體作用廣泛，相關的研究也實在太多，網路上資料也很多，一個篇幅全部討論勢必會失焦，所以本文就只會著重講維生素D在生殖醫學方面的重要性。維生素D在男性和女性生殖功能都有相當的影響(如上圖)。目前主流的觀念主要認為維生素D在男性與精蟲的品質有關，在女性則與胚胎的成功著床及荷爾蒙的調節分泌有關。

很重要的觀念是，目前普遍認為維生素D的缺乏會影響人工生殖治療的成功率！去年(2017)的10月發表在Human Reproduction期刊(一個在生殖醫學研究領域的重要期刊)的一個統合研究(如上圖)，收集並分析了多篇過去發表在醫學文獻中探討維生素D與人工生殖/試管嬰兒治療成功率相關性的論文，所得出的結論是：缺乏維生素D的患者接受人工生殖治療的成功率較低，而對缺乏維生素D的患者補充之則可能提高人工生殖治療的成功機會！

這裡我所能寫的，仍舊只是『可能提高』治療的成功機會。因為過去針對維生素D缺乏的研究，都是以回溯性研究為主，即使經過統合研究分析，仍然沒有辦法得到一個清楚的因果關係。講多了就複雜了，不過總而言之，大部分的科學研究都指出補充是有好處的，在沒有隨機分派試驗能進一步證實或推翻現階段的認知之前，許醫師也只能就現有最佳證據(Best Available Evidence)提出建議，那就是如果低下，應考慮補充！另外提醒一點，就是對於子宮內膜異位的患者，補充使用時要小心，可以跟你的醫師討論看看。

不光是對懷孕成功率有所影響，維生素D的缺乏目前認為也可能與反覆性流產及各種妊娠併發症(包括妊娠毒血症、妊娠糖尿病、胎兒生長遲滯、早產、胎兒成骨異常、產後憂鬱症)有關。孕產婦其實也應該適當適時補充維生素D，根據最新版的『國人膳食營養素參考攝取量修訂第七版』(但其實是2011年的建議，已經七年沒翻新了)中的建議，女性懷孕期間可補充每天200 IU的維生素D(D2或D3皆可)，而根據國外的婦產科醫學會的建議，每日補充劑量自400-1000 IU不等，可以再跟自己產檢的醫師討論看看。

維生素D的來源傳統上的認知，90%來自於光照，10%來自於食物。然而受到工商業社會大家在室內工作、出門常用防曬、空汙影響(空氣中的懸浮微粒會阻擋主要刺激皮膚合成維生素D的紫外光B照射到地面的量)，都造成來自光照的維生素D嚴重不足，食物中的維生素D再怎麼補也有限。也是因為如此，目前市面上維生素D的補充製劑多如牛毛，大家再選擇上也比較凌亂些，補充的方式盡量跟自己的醫師討論看看吧。

在這個月(2018年04月)的美國婦產科醫學會期刊(AJOG)出了一篇寫得不錯的文獻回顧，探討『飲食和生育力』的關係！裡面也花了近一整頁的篇幅討論『維生素D』與生育力的相關性，結論跟我們上面提到的差不多：

1. 維生素D缺乏的人懷孕機會可能下降！
2. 已經足夠的人補充之後會不會更好, 目前沒有答案。

小結：現在國人普遍都缺乏維生素D，不孕症的夫婦缺乏的比例更高！維生素D的缺乏目前已知與不孕症有關，適當的補充可能增加人工生殖治療的成功率，也可能減少心血管疾病、糖尿病、骨質疏鬆、更年期提早來臨等狀況的發生，值得大家注意！有任何問題，也歡迎大家留言討論喔！

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[助孕] 子宮內膜異位系列之二：子宮內膜異位、不孕症與卵巢早衰

不孕症的病因很多，而且隨著人口結構的改變，不同肇因導致的不孕症比例也在改變，近年來，門診愈來愈多的女性不孕的原因與子宮內膜異位有關。

『子宮內膜異位』是指正常長在子宮腔裏面的子宮內膜，因為各種病理學的機轉跑到了子宮以外的地方(通常在骨盆腔或腹腔)，並且在該處繼續接受人體荷爾蒙的刺激而繼續產生週期性的變化，甚至是月經出血，只是這種出血就會積在腹腔或骨盆腔內，造成許多不良的影響。

子宮內膜異位的影響是全面性的，只要是存在腹腔或骨盆腔的子宮內膜異位，會藉由病灶本身分泌的一系列發炎反應相關的激素，影響到卵巢、輸卵管，以及子宮腔內的環境！這種全面性的影響，就導致了不孕症的發生！

首先對於卵巢，子宮內膜異位的病灶若長在卵巢上、形成瘤狀物，特稱為「子宮內膜異位瘤」或是俗稱「巧克力囊腫」。會稱作巧克力囊腫主要是因為這種瘤的內容物不是一般的分泌物，而是像陳年經血所呈現的巧克力色的黏稠液體(如下圖)。

巧克力囊腫或子宮內膜異位所釋放出來的過氧化物和發炎物質，會造成卵巢本身的纖維化，進一步影響卵巢的血流供應，同時使卵巢所儲存的卵子快速凋亡。卵子及卵泡細胞的健康是正常懷孕很重要的一個因子，同時也是維持女性女性荷爾蒙正常分泌的重要組織，一旦受到影響，不孕症、卵巢衰竭接踵而至，甚至進一步使更年期提前來報到！對女性健康影響甚鉅！

子宮內膜異位同時還會對輸卵管及子宮內膜造成影響，內膜異位會造成輸卵管的沾粘、阻塞，也會影響輸卵管抓取卵子的功能。異位的子宮內膜還會分泌細胞激素進一步影響在子宮腔內的正常子宮內膜，使子宮內的環境不利於胚胎的著床！

如此全面性的影響，使得子宮內膜異位成為正常懷孕的大敵。不僅是如此，子宮內膜異位的患者如果懷孕，也比較容易出現懷孕相關的併發症！

子宮內膜異位可以藉由手術或藥物的治療來緩解疾病，但對於準備要懷孕的女性，這兩種治療都可能導致困難懷孕！首先，手術的治療若影響到卵巢，可能造成卵巢功能進一步的衰退，手術後進一步形成的沾粘，也可能使懷孕變得更困難！

藥物的治療目前都與荷爾蒙的抑制有關，而荷爾蒙一旦受到抑制，也會導致無法懷孕！總之，若有子宮內膜異位症的問題，又想要懷孕的女性，建議儘早與婦產科的生殖內分泌暨不孕症科醫師討論對策，以免疾病惡化而錯失懷孕的機會！

目前對於治療子宮內膜異位所造成的不孕症，各國的治療指引大同小異。由於子宮內膜異位的全面性影響，不建議單純使用排卵藥或計算排卵日。對於輕中度子宮內膜異位症的年輕不孕症患者，建議施行人工授精治療；如果是對中重度的子宮內膜異位患者，或是年紀較大的輕重度子宮內膜異位患者，則建議直接考慮接受試管嬰兒的治療，並可在療程中運用冷凍胚胎的技術，用藥物抑制子宮內膜異位的活性，再施行胚胎的植入！關於治療的細節，筆者也會另外再寫一篇來討論目前最新的療程方式！